Estudo revela porque o fígado não recupera após deixar o álcool

Deixar de beber é a única medida em que todos os médicos concordam para os doentes com lesão hepática relacionada com o álcool. Ao eliminar o álcool da equação, o fígado passa a ter uma possibilidade real de recuperar. Este entendimento mantém-se há décadas.

No entanto, alguns doentes deixam de beber - de forma total e definitiva - e, ainda assim, o fígado continua a falhar. Este persistente enigma clínico resistiu a explicações durante anos. Um novo estudo apresenta finalmente uma resposta para o motivo.

Mecanismo de reparação da lesão hepática

O trabalho foi liderado por Auinash Kalsotra, professor de bioquímica da Universidade do Illinois em Urbana-Champaign (UIUC), em conjunto com Anna Mae Diehl, da Faculdade de Medicina da Universidade Duke.

A equipa comparou tecido hepático humano saudável com amostras de doentes cujos fígados tinham sido devastados por consumo excessivo e prolongado de álcool. Os resultados apontaram para uma falha oculta no interior das células.

Num fígado adulto saudável, as células maduras recuam temporariamente para um estado mais jovem e flexível quando ocorre uma lesão. Multiplicam-se e, depois, retomam as suas funções adultas. A regeneração do fígado depende deste percurso de ida e volta.

Nos fígados lesados pelo álcool, esse ciclo é interrompido. As células iniciam esse recuo, mas não regressam. Ficam bloqueadas no que os investigadores designam por estado quase-progenitor - sem funcionarem como células hepáticas maduras nem se multiplicarem como células jovens saudáveis.

Uma falha de edição do ARN

Mas o que as mantinha nesse estado? A equipa recorreu a ferramentas avançadas de sequenciação genética capazes de analisar simultaneamente a atividade de milhares de células individuais.

Antes de uma célula produzir uma proteína, copia instruções do ADN. Essas instruções - denominadas ARN - têm de ser editadas. Alguns segmentos são preservados e outros são removidos. Esta etapa de edição chama-se splicing do ARN.

Quando o splicing falha, as células continuam a produzir proteínas. Porém, estas proteínas acabam frequentemente danificadas, no local errado ou encaminhadas para o destino incorreto. No tecido hepático lesado pelo álcool, os erros de splicing afetaram milhares de genes. Não se tratava de pequenos deslizes, mas de falhas abrangentes.

As células hepáticas precisam de proteínas para reparar danos

Uma proteína surgiu repetidamente: a ESRP2, que funciona como uma espécie de supervisora do splicing nas células hepáticas. Os seus níveis diminuíram acentuadamente nas amostras doentes.

Sem ela, proteínas essenciais de que as células do fígado necessitam para se repararem deixaram de conseguir chegar ao núcleo. Ficaram retidas fora do centro de comando, impedidas de entrar. Os programas de regeneração que deveriam ter ativado nunca foram iniciados.

Há muito que os investigadores suspeitavam da existência de um problema de splicing. Contudo, até este estudo, ninguém tinha acompanhado toda a via em tecido hepático humano.

A inflamação aciona o mecanismo

O que reduzia inicialmente a ESRP2? A equipa seguiu o percurso até à inflamação - mais precisamente, a uma molécula de sinalização libertada em grandes quantidades por células imunitárias e por células que formam cicatrizes no fígado lesado pelo álcool.

Esta química inflamatória parece silenciar a ESRP2. O splicing deteriora-se e a reparação estagna. As células entram num limbo, exatamente como foi observado no tecido de doentes humanos. Esta reação em cadeia vai do sistema imunitário ao editor molecular e culmina na paralisia celular.

As vias de reparação entram em colapso

Dois dos principais sistemas celulares de sinalização do crescimento são afetados. Ambos regulam o crescimento das células hepáticas e a reconstrução do tecido após uma lesão. Fundamentalmente, dependem de determinadas proteínas chegarem ao núcleo para desempenharem a sua função.

Quando esses sinais falham, o fígado enche-se de células bloqueadas que já não eliminam toxinas do sangue, processam nutrientes nem produzem as proteínas de que o organismo precisa. O órgão continua a deteriorar-se, mesmo quando o doente se mantém sóbrio.

Os casos graves de hepatite relacionada com o álcool já apresentam uma taxa de mortalidade aos 30 dias de 30 a 50 por cento nas situações mais graves, segundo um estudo com doentes mais jovens. Quando a lesão atinge esta profundidade, o transplante é frequentemente a única opção.

Sinais de reversibilidade da lesão hepática

Os ensaios deixam antever uma possibilidade de esperança. Quando a equipa bloqueou um dos sinais inflamatórios em células hepáticas cultivadas, os níveis de ESRP2 recuperaram. Os padrões de splicing melhoraram. Afinal, os danos podem ser reversíveis.

Antes deste estudo, a progressão lenta para a insuficiência hepática não tinha um travão molecular claro. As novas conclusões apresentam um - um alvo contra o qual os investigadores podem efetivamente atuar.

O que isto permite

A equipa traçou agora esta cadeia em tecido humano. A inflamação silencia a ESRP2. Os padrões de splicing desorganizam-se. As proteínas de reparação ficam retidas fora do núcleo. As células hepáticas permanecem bloqueadas num limbo.

Isto dá aos investigadores um alvo. No futuro, os ARN com splicing incorreto poderão servir como marcadores de alerta precoce, identificando os doentes com maior risco de insuficiência hepática total. Tratamentos futuros poderão visar diretamente a falha do splicing, em vez de se centrarem apenas na cirrose e na formação de cicatrizes.

A doença hepática relacionada com o álcool mata cerca de 3 milhões de pessoas em todo o mundo todos os anos. Um artigo recente concluiu que os internamentos hospitalares nos Estados Unidos por esta condição aumentaram mais rapidamente entre adultos dos 20 aos 49 anos, enquanto a gravidade da doença se agravou em todos os grupos etários entre 2016 e 2022.

“Tenho esperança de que estas conclusões se tornem uma base de partida para futuros estudos clínicos. E, se conseguirmos corrigir os defeitos de splicing, talvez possamos melhorar a recuperação e restaurar fígados danificados”, afirmou Kalsotra.