Cafeína e CRISPR: um interruptor para a edição genética

Muitas pessoas consomem cafeína sem pensar duas vezes. Agora, cientistas estão a transformar esse estímulo familiar numa ferramenta muito mais precisa: um interruptor capaz de controlar a edição genética no interior de células vivas.

Investigadores do Instituto de Biociências e Tecnologia da Texas A&M Health combinaram a cafeína com o CRISPR, a ferramenta de edição genética cujo nome formal é repetições palindrómicas curtas regularmente interespaçadas agrupadas.

O objetivo passa por programar previamente as células e, depois, ativar ou suspender o seu comportamento através de uma dose pequena e medida de cafeína.

Transformar o café num interruptor celular

A estratégia assenta na quimiogenética, uma abordagem que recorre a compostos químicos específicos para orientar células modificadas.

Ao contrário dos fármacos que circulam por todo o organismo e influenciam numerosos tecidos, a quimiogenética atua apenas nas células concebidas para responder. Trata-se de um método direcionado e controlado.

Yubin Zhou, diretor do Centro de Investigação Translacional do Cancro do Instituto de Biociências e Tecnologia, dedica-se há anos ao estudo das doenças nos planos celular, genético e epigenético.

Ao longo de mais de 180 publicações científicas, o seu laboratório aperfeiçoou formas de tirar partido do CRISPR e de sistemas quimiogenéticos para compreender melhor e potencialmente tratar o cancro, a diabetes e outras doenças crónicas.

Como a cafeína ativa a edição genética

O procedimento começa muito antes de alguém beber café. Primeiro, os cientistas preparam as células através de técnicas de transferência genética.

São introduzidos genes que produzem três elementos: um nanocorpo, uma proteína parceira correspondente e a própria maquinaria CRISPR. Já no interior da célula, estes componentes são produzidos naturalmente.

Quando uma pessoa ingere cerca de 20 miligramas de cafeína proveniente de café, chocolate ou refrigerantes, essa pequena quantidade funciona como um sinal. Este sinal leva o nanocorpo e a proteína parceira a ligarem-se.

Essa ligação ativa o CRISPR, que passa então a realizar modificações genéticas específicas dentro da célula.

Em estudos laboratoriais com animais, a equipa verificou que a cafeína e os seus metabolitos, como a teobromina - disponível em abundância no chocolate ou no cacau - conseguem desencadear esta resposta e permitir a edição baseada em CRISPR.

A janela de ativação dura apenas algumas horas, aproximadamente o tempo necessário para o organismo metabolizar a cafeína. Este período limitado permite aos investigadores controlar rigorosamente o momento em que ocorre a edição genética.

Alguns fármacos invertem o processo

O controlo não termina na ativação. Os investigadores descobriram que determinados fármacos conseguem inverter o processo.

Um deles é a rapamicina, um imunossupressor utilizado há muito tempo para prevenir a rejeição de órgãos após um transplante. A rapamicina limita a atividade dos glóbulos brancos que, de outra forma, poderiam atacar tecido estranho.

“Também é possível conceber estas moléculas semelhantes a anticorpos para funcionarem com sistemas induzíveis por rapamicina, pelo que, ao adicionar um fármaco diferente, como a rapamicina, é possível obter o efeito oposto”, afirmou Zhou.

“Por exemplo, se inicialmente as proteínas A e B estiverem separadas, a adição de cafeína junta-as; inversamente, se as proteínas A e B começarem por estar juntas, a adição de um fármaco como a rapamicina pode fazer com que se dissociem.”

Ao administrar rapamicina, os médicos poderiam separar as proteínas emparelhadas e interromper a edição genética posterior. Isto cria um verdadeiro sistema de ligar e desligar.

Num contexto clínico, se um doente sentir stress ou efeitos secundários, os médicos poderiam suspender a atividade genética e reiniciá-la mais tarde. Poucas ferramentas atuais de edição genética disponibilizam este tipo de controlo coordenado de início e paragem.

Um novo controlo para as células T

A abordagem é particularmente promissora para as células T do sistema imunitário, que funcionam como a memória do organismo contra infeções. No tratamento do cancro, as células T modificadas já são utilizadas em terapias como a CAR-T.

A integração de elementos responsivos à cafeína poderia permitir aos médicos decidir quando estas células se tornam mais agressivas contra os tumores.

“É bastante modular”, afirmou Zhou. “Pode integrá-lo no CRISPR e em células T com recetor quimérico de antigénio (CAR-T), e também, caso se pretenda induzir a expressão de algum gene terapêutico, como a insulina ou outras substâncias, tudo isto é totalmente ajustável de uma forma controlada com grande precisão.”

Implicações para lá do cancro

A mesma plataforma poderá ter aplicações que vão além do cancro. Zhou acredita que nanocorpos especialmente modificados para responder à cafeína, aos quais a sua equipa chama “caffebodies”, poderão um dia ajudar a controlar a diabetes.

As células poderiam ser concebidas para aumentar a produção de insulina após receberem um sinal medido de cafeína.

O conceito não se limita à insulina. Pode ser adaptado para controlar outras moléculas que moldam as respostas imunitárias e as vias metabólicas.

“O que nos entusiasma é a ideia de reaproveitar medicamentos bem conhecidos e até ingredientes alimentares comuns, como a cafeína, para desempenharem funções inteiramente novas”, afirmou Zhou.

“Em vez de atuarem como terapias por si só, moléculas como a cafeína ou a rapamicina podem servir de sinais de controlo precisos para terapias celulares e genéticas sofisticadas.”

“Como estes compostos já são bem compreendidos, esta abordagem abre um caminho prático para a translação. Esperamos que, um dia, os clínicos possam usar estímulos simples e familiares para ajustar com precisão terapias poderosas de forma segura e reversível.”