DL-1 reduz colesterol hereditário sem gordura no fígado

Todos os medicamentos aprovados para a forma mais grave de colesterol elevado hereditário têm o mesmo efeito indesejável.

Estes fármacos impedem o fígado de montar partículas transportadoras de colesterol, mas, em contrapartida, a gordura acumula-se no seu interior.

Uma equipa de investigadores decidiu que esta concessão não tinha de ser inevitável.

Partindo de células hepáticas cultivadas em laboratório, os especialistas identificaram uma classe de compostos capaz de reduzir a produção de colesterol sem deixar o tecido do fígado com pior aspeto do que tinha inicialmente.

Quando os medicamentos falham

Este sistema defeituoso chama-se hipercolesterolemia familiar. A doença inativa o recetor responsável por retirar o colesterol da corrente sanguínea.

Segundo um artigo de 2020, a variante mais ligeira ocorre em cerca de um em cada 300 adultos.

A forma homozigótica grave, muito mais rara - aproximadamente um caso em cada 300 000 pessoas - torna os doentes quase totalmente resistentes às estatinas.

Os valores de LDL permanecem perigosamente elevados. A doença cardíaca surge frequentemente cedo, por vezes ainda antes da idade adulta.

Existem medicamentos alternativos. A lomitapida e o mipomersen interrompem a linha de montagem que produz, no fígado, as partículas que transportam colesterol.

Ambos reduzem eficazmente o colesterol mau, mas também podem provocar esteatose hepática - uma acumulação de gordura que prejudica progressivamente o órgão.

Fígados numa placa de laboratório

Stephen A. Duncan, professor de medicina regenerativa e biologia celular na Medical University of South Carolina (MUSC), procurou medicamentos mais seguros através de uma via invulgar. A sua equipa criou células hepáticas humanas funcionais a partir de células estaminais.

Estas células foram obtidas de amostras humanas de pele ou sangue reprogramadas e, depois, orientadas gradualmente para se transformarem em hepatócitos - as principais células funcionais do fígado.

Comportam-se como tecido hepático real, incluindo na forma como produzem partículas transportadoras de colesterol destinadas à exportação.

Este modelo permitiu à equipa realizar um rastreio farmacológico em larga escala. Foram analisados 10 000 compostos quimicamente diversificados, selecionados de uma coleção proprietária de 130 000, para encontrar substâncias que reduzissem a produção de colesterol sem intoxicar as células.

O composto DL-1 que se destacou

O marcador monitorizado foi a apoB, a proteína estrutural que envolve cada partícula de LDL libertada pelo fígado. Menos apoB na placa significava menos colesterol em circulação.

As partículas que transportam apoB contribuem diretamente para a doença arterial. Há muito que reduzir a sua produção na origem é considerado preferível a controlar as consequências posteriores.

Após várias fases de seleção, um composto emergiu claramente como o principal candidato. A equipa chamou-lhe DL-1. Numa dose baixa, reduziu a secreção de apoB em 40% nas células hepáticas saudáveis e em 44% nas células de um doente homozigótico.

O colesterol total no meio de cultura celular diminuiu 32 por cento.

A estrutura do DL-1 pertencia a uma família química designada tióis de triazina e não se assemelhava a qualquer medicamento existente para o colesterol.

Sem efeito de fígado gordo

É neste ponto que o resultado se distinguiu de todos os anteriores. A lomitapida e o mipomersen impedem que a gordura seja incorporada na apoB no interior do fígado; a gordura que não consegue sair por essa via acaba por se acumular nas células hepáticas.

O DL-1 manteve as células com um aspeto normal. As secções coradas não revelaram gotículas adicionais de gordura nem acumulação.

“Descobrimos que os níveis de apoB diminuem muito quando administramos o medicamento às células. Os níveis de colesterol também diminuem”, afirmou Duncan.

Esta diferença está no centro da descoberta. Até este estudo, todos os fármacos que reduziam a produção de apoB também levavam à acumulação de gordura nos hepatócitos. O DL-1 quebrou esse padrão.

Ratinho com células hepáticas humanas

Surgiu então uma complicação. Quando os investigadores administraram tióis de triazina a ratinhos com colesterol elevado, não aconteceu nada. As células hepáticas de ratinho, testadas lado a lado com as humanas, simplesmente não responderam ao composto.

Tudo indica que o alvo molecular ao qual o DL-1 se liga no fígado não existe da mesma forma nas células de ratinho, o que ajuda a explicar porque os rastreios convencionais de medicamentos em roedores o teriam ignorado por completo.

Um modelo animal pouco habitual ofereceu a solução. Tratava-se de ratinhos modificados para que mais de 70% das suas células hepáticas fossem humanas, após repovoamento a partir de um dador.

Para as experiências em animais, os investigadores sintetizaram uma versão mais solúvel, chamada DL-27. Ao longo de sete dias de administração diária, os ratinhos humanizados registaram descidas acentuadas de apoB sérica, colesterol total, LDL e triglicéridos.

A Lp(a) - uma partícula distinta de gordura no sangue que aumenta o risco cardíaco a longo prazo e que a maioria dos medicamentos para o colesterol não afeta - também diminuiu substancialmente.

O colesterol bom manteve-se estável. Ao microscópio, o tecido hepático dos animais tratados era indistinguível do dos controlos.

O que muda a partir de agora

A maioria dos medicamentos para o colesterol conhecidos atua levando o fígado a remover mais colesterol do sangue, uma estratégia que falha por completo quando o recetor está inativo. O DL-1 interrompe antes a linha de fornecimento.

Mesmo fora da hipercolesterolemia familiar, este mecanismo pode abrir uma alternativa para doentes que não respondem aos medicamentos de primeira linha.

De acordo com um estudo, cerca de dois terços dos doentes com doença arterial coronária tratados apenas com estatinas não atingem os objetivos de colesterol.

“Demonstrar que é possível utilizar estas células estaminais humanas como sistema para modelar uma doença, concluir um processo de descoberta de medicamentos e encontrar um fármaco que possa potencialmente ser usado para tratar um doente - isso é a essência da medicina personalizada”, afirmou Duncan.