Como o TRPM8, o sensor de frio, se abre e faz o mentol da menta parecer gelado

Cientistas conseguiram, por fim, mostrar como se abre o sensor de frio do corpo, esclarecendo porque é que a menta pode parecer gelada mesmo quando, na realidade, nada arrefece.

Esse mecanismo, agora observado directamente, transforma um formigueiro familiar num acontecimento biológico bem definido e reforça a ideia de que esta via pode ser um alvo útil em medicina.

O canal do frio da menta apanhado em movimento

Numa série de imagens moleculares obtidas a partir de amostras congeladas, surge o canal na membrana celular que faz a menta “saber” a frio, registado no instante exacto em que se abre.

Ao seguir a sequência dessas imagens, Hyuk-Joon Lee, da Duke University, relacionou as mudanças de forma do canal com o sinal que o cérebro interpreta como frescura.

O que durante muito tempo foi deduzido apenas pela sensação passa agora a ser descrito como uma cadeia de alterações estruturais que termina com a abertura da “porta” do canal.

Esta primeira observação de perto indica onde começa o sinal refrescante provocado pela menta, embora ainda falte distinguir com precisão os papéis específicos do frio e do mentol.

A comporta proteica que faz a menta parecer fria

Nos nervos que servem a pele, a boca e a superfície do olho, existe na membrana celular uma comporta proteica chamada TRPM8, responsável por detectar a frescura.

Num intervalo aproximado de 8 a 28 °C (46 a 82 °F), essa comporta pode abrir-se e permitir a entrada de átomos carregados.

A entrada dessas cargas altera a voltagem da célula, convertendo um evento local na membrana num sinal nervoso que se propaga.

Como o mesmo sensor funciona em tecidos diferentes, ar frio, rebuçados de menta e colírios podem activar a mesma via.

Duas vias de abertura

O frio e o mentol - o composto da menta responsável pela sensação refrescante - conduzem ao mesmo resultado final, mas por trajectos distintos dentro da proteína.

O arrefecimento afecta sobretudo a abertura central do canal, onde uma passagem estreita se alarga o suficiente para os iões atravessarem.

Já o mentol liga-se a um local diferente e desencadeia alterações de forma que se propagam até essa abertura.

Essa divisão ajuda a explicar como a menta imita tão bem o frio, sem reproduzir todos os passos físicos associados à descida de temperatura.

A sensação de frio provocada pela menta

O mentol não arrefece o tecido em si, mas o cérebro recebe na mesma uma mensagem que é inequivocamente “gelada”.

“Mentol é como um truque”, afirmou Lee. Como os nervos enviam o mesmo tipo de mensagem eléctrica, o cérebro não tem um rótulo separado para distinguir o frio real do arrefecimento induzido pela menta.

Este desfecho comum ajuda a perceber porque é que pastilhas de hortelã‑pimenta, pastilhas para a garganta e alguns bálsamos para a pele podem parecer frios ao toque.

Congelar o movimento

Com recurso à crio-microscopia electrónica - uma técnica que imagina moléculas rapidamente congeladas - a equipa conseguiu captar o canal em várias posições, em vez de uma única.

O frio, por si só, ainda não tinha produzido uma imagem limpa do estado aberto, mesmo depois de um estudo de 2022 ter esclarecido como outro químico refrescante prepara a abertura da comporta.

“Quando o frio é combinado com mentol, a resposta é aumentada de forma sinérgica”, disse Lee, ao descrever a combinação que permitiu revelar o estado aberto.

Esse impulso adicional, resultante da dupla acção, ofereceu à área a visão mais nítida até agora do sensor totalmente aberto.

O ponto do frio

A equipa cartografou ainda uma pequena região conhecida como “ponto do frio”, que parece ter um papel particularmente relevante na detecção de temperatura.

As alterações nessa zona ajudaram o canal a manter a resposta durante exposições mais prolongadas, em vez de perder rapidamente sensibilidade, como acontece com muitos sensores.

Essa persistência é importante porque os nervos precisam de continuar a comunicar o frio após o primeiro instante, e não apenas no momento do contacto.

Se os cientistas conseguirem ajustar esse ponto sem eliminar a sensação normal, uma região que estabiliza a resposta poderá tornar-se num alvo farmacológico muito preciso.

Mentol é o agente refrescante da menta

Estruturas anteriores já tinham delineado a forma geral do canal e apontado um provável local de ligação do mentol, mas a dinâmica induzida pelo frio continuava invisível.

Trabalhos posteriores situaram o mentol numa cavidade de ligação no interior da proteína e acompanharam alterações de conformação que se espalhavam para fora.

As novas imagens de Lee preencheram a metade que faltava, ao mostrar o frio a levar a própria comporta a reorganizar-se.

Isto é relevante porque, assim, quem desenha fármacos pode mirar peças móveis diferentes, em vez de tratar toda a sensação de frescura como se fosse um único acontecimento.

Potenciais tratamentos oculares

Um benefício clínico já é evidente no tratamento do olho seco, graças a um colírio aprovado que activa o TRPM8.

Ao estimular nervos sensíveis à frescura na superfície ocular, o medicamento aumenta a produção de lágrimas, em vez de apenas revestir o olho.

De acordo com resumos da FDA, dois ensaios de fase três inscreveram 931 adultos em 46 locais nos EUA, e o tratamento melhorou a produção lacrimal.

A mesma via também desperta interesse na investigação da dor, porque aumentar ou reduzir a actividade do sensor pode alterar a forma como alguns doentes sentem o frio.

Direcções futuras de investigação

Neste momento, o relatório estrutural detalhado ainda é um preprint, ou seja, um estudo partilhado antes da revisão por pares. Isso significa que as imagens principais estão acessíveis ao público, mas especialistas externos poderão ainda ajustar partes da interpretação.

Outra questão em aberto é perceber como tecidos diferentes modulam o mesmo canal para gerar sensações na pele, na boca e no olho.

As respostas poderão ajudar a separar efeitos refrescantes e calmantes da hipersensibilidade dolorosa ao frio, que é onde podem surgir terapias melhores.

Agora, os cientistas dispõem de uma explicação molecular para o motivo pelo qual menta, ar de inverno e colírios refrescantes conseguem activar uma sensação notavelmente consistente.

Este mapa mais claro não encerra a história, mas finalmente mostra onde a química e a temperatura se encontram dentro do mesmo sensor.