As células de gordura e as células ósseas desempenham funções inteiramente distintas. Umas queimam ou armazenam energia; as outras constroem e preservam o esqueleto.
Durante muito tempo, os investigadores do metabolismo e os especialistas em doenças ósseas trabalharam em áreas separadas.
No entanto, um novo estudo revelou um elemento da biologia que atravessa essa divisão. A mesma enzima foi identificada nos dois sistemas e utiliza o mesmo gatilho molecular em ambos.
Uma segunda via de produção de calor
O sistema clássico recorre a uma proteína chamada UCP1, conhecida por gerar calor na gordura castanha. Nos últimos anos, os cientistas observaram que a gordura castanha conseguia continuar a produzir calor mesmo quando a UCP1 era desativada.
Esta constatação levantou uma dúvida: teria de existir uma segunda via de produção de calor. Os investigadores deram-lhe o nome de ciclo fútil da creatina, mas ainda não tinham conseguido determinar o que o ativava.
Na Universidade McGill, o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Instituto do Cancro Rosalind e Morris Goodman. O grupo conseguiu identificar esse gatilho.
A investigação assenta num artigo anterior que estabeleceu a função do ciclo na gordura castanha clássica. Contudo, esse trabalho prévio tinha deixado em aberto a etapa de ativação.
Identificar o interruptor
Quando o organismo decompõe gordura armazenada perante o frio, liberta glicerol. A equipa da McGill descobriu que o glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.
Em vez disso, liga-se a uma zona até então não reconhecida de uma enzima designada TNAP.
Quando essa ligação acontece, a enzima torna-se consideravelmente mais ativa. Os investigadores chamaram a esse local de ligação a bolsa de glicerol.
Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak mapeou a bolsa através de cristalografia de raios X, seguindo a estrutura átomo a átomo.
Verificaram que, depois de o glicerol se encaixar, a TNAP impulsiona com muito maior intensidade o ciclo fútil da creatina.
“Esta é a primeira vez que identificámos como é ativada uma via alternativa de produção de calor, independente do sistema clássico”, afirmou Kazak.
Gordura e osso encontram-se através da TNAP
O que se seguiu foi inesperado. A TNAP não está ativa apenas no tecido adiposo: também contribui para a mineralização óssea.
Este é o processo que endurece o esqueleto ao eliminar moléculas que, de outra forma, impediriam o cálcio de se fixar.
Antes deste estudo, não havia motivos para pensar que estas duas funções partilhavam um único interruptor molecular. A equipa demonstrou que sim, usando as mesmas ferramentas laboratoriais para o provar.
A mesma bolsa de glicerol necessária para a produção de calor parece também ser indispensável às células que formam os ossos.
Estas células, denominadas osteoblastos, são responsáveis por uma mineralização adequada. Quando a bolsa é perturbada, ambas as funções são afetadas.
Ossos doentes e moles
Quando a TNAP não funciona devidamente, os ossos não endurecem como deviam. É precisamente isso que sucede na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.
Pode provocar fraturas, dor crónica, perda de dentes e deformações esqueléticas. Mutações fundadoras tornaram-na mais frequente em algumas zonas do Quebeque e de Manitoba.
A atual terapêutica de substituição enzimática ajuda alguns doentes. Porém, exige injeções repetidas e não corrige o defeito subjacente da própria enzima.
Um fármaco capaz de aumentar a TNAP produzida pelo próprio doente representaria uma abordagem completamente diferente.
Evidência genética em humanos
Mesmo com os resultados em ratinhos e as conclusões estruturais, persistia uma questão: a bolsa influencia realmente a saúde óssea humana?
Com dados do Biobanco do Reino Unido, os investigadores procuraram pessoas portadoras de variantes genéticas naturais que codificam a bolsa de glicerol. O padrão foi inequívoco.
Esses portadores apresentavam menor atividade da enzima no sangue, bem como menor densidade mineral óssea.
A ligação entre a bolsa, a atividade enzimática e a resistência do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas, e não apenas em culturas de laboratório e ratinhos.
Novos fármacos no horizonte
A equipa de Kazak já analisou dezenas de moléculas candidatas que se ligam à bolsa de glicerol.
Felizmente, várias conseguem aumentar a atividade da TNAP. Um fármaco deste tipo elevaria a atividade da enzima do próprio doente, restaurando a mineralização sem necessidade de injeções repetidas.
Saber se esta abordagem também poderia afetar a produção de calor na gordura castanha é uma questão distinta.
A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação sobre obesidade, e uma bolsa de ativação definida oferece aos médicos um ponto de partida concreto.
Um interruptor, dois sistemas
A equipa identificou um único local molecular com duas funções totalmente diferentes. O glicerol - o subproduto habitual da decomposição de gordura - revelou-se essencial para ambas.
Esta descoberta liga campos de estudo distintos que desconheciam partilhar o mesmo mecanismo.
Para os doentes com esta doença, trata-se de uma boa notícia. Uma nova geração de tratamentos poderá aumentar a TNAP em vez de a substituir.
Alguns dos compostos candidatos já estão preparados para a próxima ronda de testes.
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