Heparina pode tornar-se um novo antídoto para venenos de cobra

Cerca de 1,8 milhões de pessoas em todo o mundo são mordidas por cobras todos os anos. Destas, até 138 000 morrem e outras 400 000 ficam com cicatrizes permanentes e incapacidade.

Muitas cobras têm venenos que destroem tecidos e que não podem ser tratados com os antivenenos actuais. Descobrimos que medicamentos anticoagulantes baratos e amplamente disponíveis podem ser reutilizados como antídotos para estes venenos.

Com recurso à tecnologia de edição genética CRISPR, compreendemos melhor a forma como estes venenos atacam as nossas células e verificámos que uma classe comum de fármacos, os heparinóides, pode proteger os tecidos contra o veneno. A nossa investigação foi hoje publicada na Science Translational Medicine.

As mordeduras de cobra são um problema grave

Os venenos de cobra são compostos por muitas substâncias diferentes. Em geral, atingem o coração, o sistema nervoso ou os tecidos no local de exposição, como a pele e os músculos.

Compreensivelmente, grande parte da investigação sobre mordeduras de cobra concentra-se nos venenos mais letais. Por isso, venenos menos mortíferos, mas ainda capazes de provocar problemas duradouros - como os venenos de cobra - têm recebido menos atenção.

Nas regiões onde vivem cobras, mordeduras graves podem ter consequências devastadoras, incluindo amputações, que causam lesões que alteram a vida das pessoas e a perda dos seus meios de subsistência. A Organização Mundial da Saúde classificou as mordeduras de cobra como uma doença tropical negligenciada de "Categoria A" e pretende reduzir para metade o impacto destas mordeduras até 2030.

Os únicos tratamentos actualmente disponíveis para mordeduras de cobra são os antivenenos. Estes são produzidos expondo animais não humanos a pequenas quantidades de veneno e recolhendo os anticorpos que produzem em resposta.

Embora os antivenenos salvem vidas, apresentam várias limitações. Cada um é específico para uma ou mais espécies de cobra; são excessivamente caros, quando sequer estão disponíveis; exigem conservação a frio; e têm de ser administrados por injecção num hospital.

Além disso, os antivenenos não conseguem impedir os danos nos tecidos locais. Isto deve-se sobretudo ao facto de os anticorpos que os constituem serem demasiado grandes para chegar aos tecidos periféricos, como os de um membro.

Como o veneno de cobra mata as células

A nossa equipa - da Universidade de Sydney, na Austrália, da Escola de Medicina Tropical de Liverpool, no Reino Unido, e do Instituto Clodomiro Picado, na Costa Rica - procurou alternativas para tratar mordeduras de cobra.

Começámos por tentar perceber como actuavam estes venenos. Focámo-nos inicialmente nas cobras, presentes em toda a África e no Sul da Ásia.

Recolhemos veneno da cobra-cuspidora-africana, conhecida por causar lesões nos tecidos, e realizámos o chamado rastreio CRISPR de genoma completo.

Usámos uma grande mistura de células humanas e aplicámos a tecnologia de edição genética CRISPR para desactivar, em cada célula, um gene diferente de todo o genoma humano. A tecnologia CRISPR recorre a uma enzima especial para remover ou alterar partes específicas do ADN de uma célula.

Em seguida, expusemos todas as células ao veneno de cobra e observámos quais sobreviviam e quais morriam.

As células que sobreviveram teriam de não possuir aquilo de que o veneno necessita para nos lesar, permitindo-nos identificar rapidamente essas características.

Descobrimos que vários venenos de cobra precisam de enzimas específicas para matar células humanas. Essas enzimas são responsáveis pela produção de longas moléculas de açúcar, designadas heparano e sulfato de heparina.

O sulfato de heparano encontra-se na superfície das células humanas e animais. Já o sulfato de heparina é libertado pelas nossas células quando o sistema imunitário responde a uma ameaça.

A importância destas moléculas fazia sentido intuitivamente. Os venenos de cobra evoluíram em paralelo com os seus alvos, enquanto o heparano e a heparina mudaram muito pouco ao longo da evolução. Assim, os venenos apropriaram-se de algo comum à fisiologia animal para provocar danos.

Como as iscas de heparina reduzem os danos nos tecidos

A heparina é utilizada como medicamento anticoagulante há quase 100 anos.

Testámos este fármaco em células humanas para perceber se inundar o sistema com heparina livre poderia criar um alvo-isca para o veneno. De forma notável, resultou: os venenos deixaram de provocar morte celular, mesmo quando a heparina foi adicionada às células depois do veneno.

Testámos igualmente a heparina contra venenos de cobras asiáticas com parentesco distante, obtendo o mesmo efeito protector. Demonstrámos também que a injecção de uma versão sintética mais pequena da heparina, chamada tinzaparina, podia reduzir os danos nos tecidos de ratinhos com uma "mordedura de cobra" artificial.

Para determinar como a heparina bloqueava o veneno, separámos o veneno nos seus principais componentes. Verificámos que a heparina inibe as "toxinas citotóxicas de três dedos", uma causa importante de lesões nos tecidos. Até agora, não se conheciam fármacos capazes de actuar contra estas toxinas.

O próximo passo será testar os efeitos da heparina em pessoas.

Tratamento para mordeduras de cobra mais barato e acessível

O nosso objectivo é criar um dispositivo de tratamento para mordeduras de cobra que contenha fármacos semelhantes à heparina, chamados heparinóides. Seria semelhante aos injectores de adrenalina EpiPen, frequentemente usados por pessoas em risco de reacções alérgicas graves. Estes dispositivos poderiam ser distribuídos a pessoas com elevado risco de mordeduras de cobra.

Os heparinóides já são medicamentos essenciais baratos, utilizados para prevenir coágulos sanguíneos. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos aprovou-os para auto-administração em humanos, o que poderá diminuir o tempo necessário para o longo processo de colocar um medicamento no mercado.

Os heparinóides mantêm-se estáveis à temperatura ambiente, o que significa que podem tornar-se mais acessíveis em regiões remotas e ser administrados mais depressa no terreno.

Outros estudos também confirmaram a utilidade de reutilizar medicamentos para tratar mordeduras de cobra. Estas combinações de fármacos poderão inaugurar uma nova era no tratamento de venenos de cobra, que não dependa exclusivamente de antivenenos dispendiosos.

O nosso laboratório já usou rastreios CRISPR para investigar o veneno da vespa-do-mar e está actualmente a analisar outros venenos mais próximos, desde os de caravelas-portuguesas aos de cobras-negras. A nossa técnica de rastreio permite-nos revelar uma grande quantidade de informação sobre um veneno.

Ainda estamos numa fase inicial, mas verificamos que muitos venenos dependem de alvos sobrepostos para se ligarem às nossas células. Toda esta investigação contribui para o objectivo mais ambicioso de criar antídotos universais e de amplo espectro para venenos.

Tian Du, doutorando em genómica de venenos, Universidade de Sydney, e Greg Neely, Professor de genómica funcional, Universidade de Sydney

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.